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Klinik für Angiologie - Klinikum Brandenburg

Prof. Dr. Ivo Buschmann bringt an der Medizinischen Hochschule Brandenburg 21-jährige Forschungserfahrung aus der Max-Planck-Gesellschaft, der Albert-Ludwigs- Universitätsklinik Freiburg und der Berliner Charité ein. Ivo Buschmann konnte zahlreiche Forschungsergebnisse publizieren und ist weltweit führend auf dem Gebiet der therapeutischen Arteriogenese. Mit seinem Forschungsleiter Dr. rer. nat. Philipp Hillmeister erarbeitet Ivo Buschmann am Richard-Thoma-Institut der Hochschulklinik für Angiologie neue Ziel für die Arteriogenese-Forschung – Forschungstätigkeiten sind hier: 

  1. Eine präklinische und klinische Untersuchung von therapeutischen Strategien zur Modulation der Arteriogenese und zur Aktivierung von natürlichen biologischen Bypässen bei Gefäßerkrankungen.
  2. Eine verbesserte Versorgung der regionalen Patienten mit Beinschmerzen um die Amputationsrate bei pAVK in den nächsten Jahren in der non-metropol Region Brandenburg, Sachsen-Anhalt um 20% zu senken.

Ivo Buschmann konnte 2009 erstmals zeigen, dass bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (KHK) das Wachstum biologischer Bypässe non-invasiv signifikant verbessert werden kann. Dies wurde erreicht durch Erhöhung der maximalen intra-arteriellen Blutflussbeschleunigung mittels einer modifizierten Form der externen Counterpulsation (ECP, in Form der „Herzhose®“, internat. „CardioAccel®“). Ivo Buschmann konnte hier nachweisen, dass jeder Patient über ein individuelles und spezifisches Beschleunigungssignal verfügt. Dieses Blutflusssignal steuert das Wachstum von prä-existenten Kollateralgefäßen und wird über den sog. Relative Pulse Slope index (RPSI) definiert. Der Effekt des RPSI beruht auf einer erhöhten Blutflussbeschleunigung und kann bei geringeren Drücken (low-pressure ECP) erreicht werden. In einer Pilotstudie an pAVK-Patienten zeigte Ivo Buschmann und Philipp Hillmeister, dass hier ein low-pressure ECP-Konzept für pAVK-Patienten sicher ist, und das Potential hat die Gehstrecke und Lebensqualität zu verbessern. Durch eine patentierte technische Sprung- Innovation möchte Ivo Buschmann dieses Verfahren nun für die pAVK zum AngioAccel® entwickeln.

Parallel dazu werden Patienten der non-metropol Region Brandenburg im Rahmen der Uniklusion der universitären Translations-Medizin zugeführt und medizinische horizontale Disparitäten mittels state of the art Forschung vermindert. Durch die Etablierung von Beinschmerzambulanzen sogenannten interdisziplinären LimbPainUnits (iLPU®) wird therapiebegleitend der klinische Verlauf aller Patienten erfasst, diagnostische Biodaten dokumentiert sowie wissenschaftlich ausgewertet.

Weiterhin konnte Ivo Buschmann in zahlreichen präklinischen Studien die molekularen Mechanismen der Arteriogenese in Maus, Ratten und Kleintier-Modellen untersuchen. Molekulare Grundlagenforschung liefert dabei Targets für neue Strategien der therapeutischen Arteriogenese und pharmakologische Modulationen der Arteriogenese liefern wertvolle Informationen über den Wirkmechanismus von Arzneimitteln.

Klinikwebsite

Deutsches Angiologie Zentrum Brandenburg-Berlin

Wissenschaftliche Schwerpunkte

Antepulsation
In diesem Projekt soll das patentierte Verfahren der Antepulsation bei der Behandlung von Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) Anwendung finden. Dafür wird über eine antegrade Kompression von EKG gesteuerten Beinmanschetten der Blutfluss in die Beine zur Stimulation von kollateralen, biologischen Bypässen erhöht.

Beim Antepulsationsverfahren wird hierbei 1) durch sequentielle Manschetteninflation von proximal („oben“) nach distal („unten“) der Blutstrom in Flussrichtung beschleunigt (also antegrad und nicht retrograd) und der Einstrom in die untere Extremität erhöht. Zudem wird 2) durch die typische Beschleunigung des Blutflusses, eine relativ niedrig, dafür patienten-individuelle Beschleunigungsrate (Relative Pulse Slope index - RPSI) initiiert und nicht auf eine totale und massive (durch Hochdruck bis 300 mmHg!) Volumenverschiebung gesetzt. 3) Die sequentielle Manschetteninflation erfolgt mit einem adaptierten Unterschenkel-Kompressionssystem.

Das hier beschriebene Projekt soll das Antepulsationsverfahren in einer Proof-of-concept Studie an n=160 Patienten mit pAVK-Stadium IIb validieren. Die tägliche einstündige therapeutische Anwendung wird über fünf Wochen durchgeführt, um konsequent die pulsatile Schubspannung individuell und personenspezifisch (Druckeinstellung über RPSI Berechnung) in den Beinarterien zu erhöhen. Somit wird direkt Kollateralwachstum induziert, so dass ein hypoperfundiertes Gewebe distal der Okklusion wieder ausreichend mit Sauerstoff versorgt wird. Die klinischen Endpunkte sind primär eine Verbesserung der Gehstrecke in der Behandlungsgruppe versus Kontroll- und Sham-Gruppe, sowie sekundär die Bestimmung der Endothelfunktion, der Lebensqualität, die Angio-Architektur und Blutserum-Parameter.

Die Antepulsations-Therapie ist also ein biomimetisches Verfahren und soll den Effekt von Gefäßsport ersetzen, welchen die Patienten aufgrund ihrer Erkrankung und Co-Morbiditäten nicht mehr selber leisten können. Von dieser Studie wird erwartet, dass die Antepulsations-Therapie die Gehstrecke, Vitalparameter und Lebensqualität der Patienten signifikant verbessert, analog zu einem 5-wöchigen sehr intensiven Trainingsprogramm.

 

LimbSafe20%, Lauflabor-Register
Durch den schleichenden Charakter der gefährlichen pAVK fallen derzeit Patienten sowohl kurzfristig (rechtzeitiger medizinische Eingriff) als auch langfristig (konsequente Vor- und Nachsorge) durch das Raster. Hierdurch sind sowohl die gesundheitsökonomischen Kosten als auch die patientenindividuellen Konsequenzen dramatisch. Aus aktuellen Versorgungsdaten in Zusammenarbeit mit der gesetzlichen Krankenkassen AOK wird mit dem Projekt LimbSave20% eine sektorenübergreifende (zwischen Klinik + Krankenkassen) überregionale und Patienten longitudinal angelegte Prävention, Diagnostik und Therapiekette aufgebaut. Das Ziel von LimbSave20% ist die Major und Minor Amputationsrate in 5 Jahren im Land Brandenburg um 20% zu senken. Dieses Projekt ist das Herzstück der Hochschulklinik für Angiologie am Gesundheitscampus Brandenburg. Das Alleinstellungsmerkmal von LimbSave20% liegt im universitären Charakter dieser Plattform und zielt insbesondere auf die primäre Translation bzw. Uniklusion der Patienten in der non-Metropolregion Region Brandenburg (Uniklusion – Einschluss von Patienten in eine moderne Hochschulmedizin). Dieser Ansatz soll am Standort Brandenburg über die Etablierung von Beinschmerzambulanzen, sogenannten interdisziplinären LimbPainUnits (iLPU®), an mehreren Standorten in Analogie zu etablierten ChestPainUnit (CPU) der Kardiologien erfolgen. Europaweit zeigte die Etablierung der CPU eine signifikante Verbesserung der Prävalenz vom akuten Koronarsyndrom.

Kurzbeschreibung Etablierung einer Pilot LimbPainUnit: In diesem Projekt soll die erste Pilot-Beinschmerzambulanz am Standort Brandenburg an der Havel, städtisches Klinikum Brandenburg etabliert werden. Die Abläufe der Patientenversorgung werden an der Beinschmerzambulanz / interdisziplinären LimbPainUnits (iLPU®s) standardisiert und über einheitliche Messparameter für ein breites diagnostisches Methodenrepertoire (z.B. Dopplersonographie, ABI-Messung, FMD-Messungen, Laufband-Tests, Schmerfragebögen, Pulswellengeschwindigkeit, Retinal-Diagnostik) umgesetzt. Für die Durchführung der Messungen, sowie der weiteren Behandlung und Versorgung der Patienten werden den untersuchenden Ärzten Standard-Operation-Procedures (SOP) in Form von Protokollen zur Verfügung stehen, um die Abläufe systematisch einzuhalten.

Kurzbeschreibung Lauflabor: Die SOPs sollen dazu in Form einer Untersuchungsreihe (Lauflabor) abgearbeitet werden. Alle Patientendaten die im Lauflabor an den iLPUs erfasst werden zugleich im Lauflabor-Register gespeichert. Das Lauflabor-Register soll wertvolle Aussagen über die angiologische Versorgungssituation im Land Brandenburg liefern und für spätere Forschungsfragen und Analysen herangezogen werden.

 

BiCC & BradySelect
Vorarbeiten von Prof. Dr. Buschmann, Dr. med. vet. Nora Gatzke und Dr. rer. nat. Hillmeister zeigten, dass die Wirkung des Bradykinin-Rezeptor Signalweges eine bedeutende Rolle bei regenerativen vaskulären Umbauprozessen einnimmt. Eine selektive Anreicherung von Bradykinin stimuliert die therapeutische Arteriogenese in der Ratte hochwirksam und kann eine Ischämie in Folge einer arteriellen Okklusion verhindert (Hillmeister, Gatzke, Buschmann, Circulation Research 2011;109:524-533). Bezüglich der Anwendung von Bradykinin bei der Arteriogenese liegt zudem ein erteiltes Patent aus unserer Kooperation mit der Charité und dem Max-Delbrück-Centrum vor (US 20130136717 A1). Im Folgenden konnte in genetischen „loss-of-function“ Modellen an der Maus nachgewiesen werden, dass Bradykinin sowohl über den Bradykinin Rezeptor 1 (B1R) als auch über den Bradykinin Rezeptor 2 (B2R) das kollaterale Arterienwachstum (Arteriogenese) funktionell reguliert.

Folgeuntersuchungen an einem molekularen „Loss of Function“ Arteriogenese-Modell zeigten, dass B1R -/- defiziente Mäuse (heterozygote Knock out Mäuse) nach Ligatur der Femoralarterie (FAO-Modell) schwere Perfusionsdefizite und ischämische Nekrosen im Hinterlauf entwickeln. Es zeigte sich, dass die Perfusion in B1R -/- chimären Mäusen durch zirkulierende Leukozyten mit funktioneller B1R Expression komplett wiederhergestellt werden konnte (Rescue-Experiment).

Mit den Bradykinin Rezeptor 1 hat der Antragsteller einen molekularen Schalter auf Leukozyten identifiziert, der wirkungsvoll das Wachstum von biologischen Bypässen modulieren kann. Diese Entdeckung ermöglicht es nun, ex vivo Leukozyten zu modulieren und die Expression von B1R zu induzieren (B1R- Leukozyten). Das Prinzip der selektiven Modulation von B1R als molekulare Schalter auf spezifischen leukozytären Zellen soll in diesem Arbeitsprogramm aufgegriffen werden. Der B1R unterliegt keiner konstitutiven Expression, sondern wird erst von spezifischen Leukozyten nach deren Aktivierung hochreguliert. Der Antragsteller zeigte darüber hinaus, dass eine Stimulation des B1R mit selektiven Kininen (Kallikrein-Kinin-System) die Arteriogenese stark moduliert.

Kurzbeschreibung BradySelect: Die therapeutische Arteriogenese ist der endogen wirkungsvollste Protektionsmechanismus, um einer Gewebe Ischämie präventiv vorzubeugen. In diesem Projekt soll die Arteriogenese durch pharmakologische Stimulation der Bradykinin-Rezeptoren in der Ratte stimuliert werden. BradySelecet ist ein therapeutisches Konzept zur Aktivierung der Bradykinin-Signalwege, um einem durch Ischämie verursachten Gewebeschaden durch therapeutische Arteriogenese vorzubeugen.

Ivo Buschmann und Philipp Hillmeister konnten nachweisen, dass sich die zerebrale Arteriogenese in der Ratte pharmakologisch durch den ACE-Hemmer Ramipril stimulieren lässt. Durch ACE-Hemmer wird der Abbau von Bradykinin verhindert und indirekt ein Anstieg des Bradykinin-Spiegels im Organismus gefördert. Auch in einer früheren Arbeit wurde bereits berichtet, dass durch einen Anwendung von ACE-Hemmer nach Verschluss der A. femoralis im Hinterlauf der Ratte, durch eine indirekte Erhöhung von Bradykinin, der Blutfluss sowie die Neovaskularisierung (Angiogenese) gesteigert werden kann (Ren, Li et al. 2008). Es kommt nach Behandlung mit einem ACE-Hemmer zum Angiogenese-typischen Bild der erhöhten Gefäßanzahl und –dichte und zur verbesserten Durchblutung (Silvestre, Bergaya et al. 2001). Der systematische funktionelle Nachweis und der Mechanimsus für die Stimulation der Arteriogenese durch ACE-Inhibitoren soll hier erbracht werden.

Auch Neprilysin ist ein Enzym (eine Endopeptidase), welches eine Reihe endogener vasoaktiver Substanzen wie Bradykinin abbaut. Im weiteren Verlauf, soll in einem Herz-Modell in der Ratte gezeigt werden, dass durch den Neprilysin-Inhibitor die Situation bei einem ischämiebedingten Herzinfarkt verbessert werden kann. Die Verbesserung der Situation nach Herzinfarkt wird dabei durch ein verringertes Infarktvolumen gemessen und durch eine vorausgehende Stimulation der myokardialen Arteriogenese begründet.

Ausgewählte Publikationen

Buschmann E.E., Hillmeister P., Bondke Persson A., Liebeskind D.S., Schlich L., Kamenzky R., Busjahn A., Buschmann I.R., Bramlage P., Hetzel A., Reinhard M.(2018) Short-term external counterpulsation augments cerebral blood flow and tissue oxygenation in chronic cerebrovascular occlusive disease. Eur J Neurol, 25 (11): 1326-1332

Buschmann E.E., Lee E.J., Jacobi D., Woischnig A.K., Ulusans S., Schumacher M., Smith K.H., Pagonas N., Bramlage P., Klisch J., Hillmeister P., Buschmann I.R.(2018) Induction of extracranial arteriogenesis by an arteriovenous fistula in a pig model. Atherosclerosis, 272: 87-93

Buschmann E.E., Li L., Brix M., Zietzer A., Hillmeister P., Busjahn A., Bramlage P., Buschmann I.(2018) A novel computer-aided diagnostic approach for detecting peripheral arterial disease in patients with diabetes. PLoS One, 13 (6): e0199374

Gatzke N., Güc N., Hillmeister P., Dülsner A., Le Noble F., Buschmann E.E., Ingwersen M., Bramlage P., Buschmann I.R.(2018) Cardiovascular drugs attenuated myocardial resistance against ischaemia-induced and reperfusion-induced injury in a rat model of repetitive occlusion. Open Heart, 5 (2): e000889

Gatzke N., Hillmeister P., Dülsner A., Güc N., Dawid R., Smith K.H., Pagonas N., Bramlage P., Gorath M., Buschmann I.R.(2018) Nitroglycerin application and coronary arteriogenesis. PLoS One, 13 (8): e0201597

Krackhardt F., Harnoss J.M., Waliszewski M.W., Ritter Z., Granzow S., Felsenberg D., Neumann K., Lerman L.O., Hillmeister P., Gebker R., Paetsch I., Riediger F., Bramlage P., Buschmann I.R.(2018) Insights into coronary collateral formation from a novel porcine semiacute infarction model. Coron Artery Dis, 29 (2): 127-137

Leigh M.B., Kor S., Czantrak P., Sacirovic M., Pagonas N., Hillmeister P., Zeidler G., Bramlage P., Buschmann I.(2018) Recanalization of bilateral axillaris/brachialis artery occlusion in a patient with Takayashu arteritis: First case report on using a novel drug-coated nitinol "chocolate" balloon catheter. Clin Case Rep, 6 (12): 2490-2494

Patschan D., Buschmann I., Ritter O., Kribben A.(2018) Cell-Based Therapies in Acute Kidney Injury (AKI).

Patschan D., Buschmann I., Ritter O.(2018) Contrast-Induced Nephropathy: Update on the Use of Crystalloids and Pharmacological Measures.


Leitung: